Síndrome de Vogt Koyanagi Harada

El Síndrome de Vogt Koyanagi Harada (VKH) es una enfermedad crónica de origen desconocido, que tiene manifestaciones oculares con inflamación del tracto uveal, retina, nervio óptico, y manifestaciones extraoculares que afectan el sistema nervioso central y la piel.

Clásicamente consiste en una panuveítis difusa, bilateral, granulomatosa que puede estar asociada con alteraciones del sistema nervioso central, poliosis, vitíligo, alopecía y disacusia.

Etiología

Se piensa que la misma podría ser el resultado de un proceso autoinmune dirigido contra los melanocitos coroideos, en sujetos genéticamente predispuestos, siendo más común en mujeres y en razas pigmentadas y orientales. (1)
Afecta predominantemente a individuos asiáticos, hispánicos y a la población indio-americana. (8, 9, 12, 17) La mayoría de los pacientes tiene al menos un ancestro remoto indígena y las mujeres parecen afectarse más que los varones, con mayor frecuencia entre la segunda y quinta décadas de la vida, aunque también se ha descripto en niños. (6, 8, 12, 17, 22, 23)

Su incidencia varía desde 1 a 4 % de todas las uveítis en USA, hasta un 2,5 % en San Pablo, Brasil, 6- 9 % en Japón y 14 % en Argentina. (18- 21)

Manifestaciones Oculares

Las manifestaciones clínicas se agrupan en 3 períodos o fases.
Comienza, en el estadío prodrómico, con cefaleas, fiebre, náuseas, vértigo, disacusia, hipersensibilidad del cuero cabelludo, dolor de cuello con rigidez de nuca y orbitario.

Estos síntomas duran unos pocos días para dar lugar al estadío uveítico, que se prolonga semanas a meses, y se caracteriza por disminución súbita de visión que afecta ambos ojos en 70 % de los casos, mientras que el 30 % restante experimenta compromiso del segundo ojo en uno a tres días y, en algunos casos, hasta 10 días más tarde. (5, 25)

La manifestación más común es un desprendimiento de retina exudativo que en un principio puede estar acompañado, aunque no siempre, por una uveítis bilateral, con uveítis anterior, vitreítis, hiperemia y edema del nervio óptico. El desprendimiento de retina exudativo puede no ser claramente evidente, pero puede tener manifestaciones equivalentes como edema de mácula con pliegues retinales o desprendimientos serosos múltiples localizados, todos ellos producidos por la inflamación y exudación a nivel de coroides.

La inflamación intraocular que se asocia al desprendimiento de retina exudativo puede hacerse presente varios días después del comienzo de la enfermedad y a veces nunca si el tratamiento es lo suficientemente precoz. En el segmento anterior, la inflamación se manifiesta por flare, Tyndall, precipitados queráticos en grasa de carnero y nódulos del iris. (6, 8, 15). Todo esto lleva fácilmente a las sinequias posteriores y seclusión pupilar.

En el período de convalecencia se hacen presente manifestaciones típicas de la enfermedad que pueden contribuir al diagnóstico cuando la enfermedad se presenta en forma incompleta. Se produce una depigmentación del fondo de ojos por afectación difusa del epitelio pigmentario que puede dar el aspecto de un fondo de ojo albino. Esto se lo denomina “sunset glow fundus”. El epitelio pigmentario puede también reagruparse y formar acúmulos de pigmento que en ocasiones timen forma de sable denominándoselo “signo de la cimitarra”. Además de las alteraciones pigmentarias en el período de convalecencia aparecen nódulos pequeños, amarillentos y especialmente localizados en el sector inferior que son similares a los nódulos de Dalen-Fuchs que se ven en la oftalmía simpática. En algunos casos estos nódulos pueden distribuirse en todo el fondo de ojos y con el paso del tiempo pigmentarse y aumentar de tamaño tomando el aspecto de las lesiones que se observan en el cuadro de presunta histoplasmosis ocular. (1,14)

Reactivaciones

Si el tratamiento es adecuado, la enfermedad se inactiva en un período que varía entre 6 meses y un año, pero pueden haber reactivaciones.
Las reactivaciones tempranas se producen en general por una disminución rápida o suspensión del tratamiento y consisten principalmente en la reaparición del desprendimiento de retina exudativo.

Las reactivaciones tardías son más comunes y consisten en una uveítis anterior crónica que en ocasiones no responde al tratamiento con corticoides y es indicación de tratamiento con inmunosupresores. Las recurrencias tardías del desprendimiento de retina exudativo son poco frecuentes. De producirse puede ocurrir que no se resuelvan con el tratamiento antiinflamatorio o inmunosupresor y que sea necesario un procedimiento quirúrgico para solucionarlo. Una teoría que explica este fenómeno es que la inflamación coroidea recurrente produce exudación y desprendimiento de retina que luego no puede ser reabsorbido por el epitelio pigmentario que estaba severamente dañado por el episodio inflamatorio inicial. El tratamiento antiinflamatorio logra controlar la inflamación coroidea y el tratamiento quirúrgico (punción escleral o esclerotomías parciales) eliminar el líquido subrretinal residual.

Complicaciones

La inflamación crónica puede dar origen a complicaciones tales como sinequias posteriores, glaucoma, catarata subcapsular posterior y membranas neovasculares coroideas de localización macular o peripapilar. (1)

Manifestaciones Extraoculares

Las manifestaciones extraoculares, que incluyen signos meníngeos, alteraciones del oído interno y cambios en piel como poliosis y vitiligo, son hallazgos importantes para establecer el diagnóstico de VKH. En nuestro medio, sin embargo, estas manifestaciones son poco frecuentes.

Diagnóstico

En más del 80 % se encuentra una pleocitosis del líquido cefalorraquídeo, a predominio linfocitario, que persiste por 8 semanas. (6, 24)
También puede encontrarse una hipoacusia de altas frecuencias en la audiometría si se realiza al comienzo de la enfermedad.

 

Tratamiento

La base del tratamiento consiste en la administración sistémica de corticoides a altas dosis en el período agudo, y eventualmente inmunosupresores. Con un manejo adecuado, la inflamación desaparece en aproximadamente 6 semanas y se controla en casi todos los casos entre los 6 mese y el año. (13)
Los objetivos del tratamiento son suprimir la inflamación intraocular inicial con la administración precoz de corticoides sistémicos a altas dosis y de esta forma acortar la duración de la enfermedad, prevenir la progresión al estadío crónico y reducir la incidencia de las manifestaciones extraoculares.
Para ello el tratamiento debe tener tres características fundamentales. Debe ser: precoz, agresivo y prolongado.

La dosis debe disminuirse gradualmente a lo largo de tres a seis meses, dependiendo de la respuesta clínica, ya que la reducción rápida o la suspensión brusca de los corticoides provoca reactivaciones de la inflamación.
La uveítis anterior asociada debe tratarse con prednisolona tópica al 1 %, ajustando la frecuencia según la intensidad de la inflamación. También se recomienda el uso de midriáticos y cicloplégicos para disminuir el espasmo ciliar y prevenir la formación de sinequias posteriores. (6, 13, 14)

Pulsoterapia vs tratamiento oral
Hayasaka y colegas reportaron que la administración oral de prednisona (menos de 100 mg por día) es suficiente para suprimir la inflamación en los casos con desprendimiento exudativo y uveítis anterior leve, mientras que las formas más severas, con mayor grado de uveítis anterior, suelen ser más resistentes y requerir más de 200 mg de prednisona diarios dados en forma de infusión endovenosa. (32)
Sin embargo, Sasamoto y sus colaboradores demostraron que tanto el pulso como  las altas dosis de corticoides por vía oral son efectivos para disminuir la inflamación y mejorar la agudeza visual. (33) La pulsoterapia presenta la desventaja de requerir internación y administración endovenosa.
En general, la dosis inicial recomendada y usada en nuestros pacientes es 1-2 mg/kg/ día de prednisona administrados vía oral. (1)
Respecto a la duración del tratamiento, Fujioka notó que si los pacientes eran tratados dentro de las dos semanas del inicio de la enfermedad, la duración promedio de la uveítis era de tres a ocho meses, mientras que si el tratamiento se retrasaba, entonces se requería terapia esteroidea por más de 45 meses. (34)

Inmunosupresores: indicaciones
Las recurrencias de la enfermedad, evidenciadas por presencia de nueva vitreítis y síntomas como la cefalea, y sobre todo sus manifestaciones inflamatorias a nivel del segmento anterior pueden ser resistentes a los corticoides tópicos y sistémicos. En estos casos es necesario el tratamiento con agentes más potentes de administración oral, como los citotóxicos, entre ellos clorambucil, ciclofosfamida o azatioprina, o inmunosupresores como la ciclosporina.
También están indicados cuando los corticoides solos no son suficientes para controlar la inflamación inicial, cuando el paciente no puede tolerar los efectos colaterales de los mismos, o cuando no se observa mejoría al cabo de tres meses de tratamiento. (6, 13, 14, 17)
La ciclofosfamida es un agente alquilante de administración oral o endovenosa, en dosis de 1 a 2 mg/kg/día. Puede causar anemia, alopecía y cistitis hemorrágica.

El clorambucil se utiliza en forma oral. Hay varios esquemas de tratamiento pero en general se comienza con una dosis de 0,1 mg/kg/día se ajusta cada 3 semanas hasta un máximo de 18 mg/ día. Puede provocar azoospermia y mielosupresión que obliga a controles hematológicos periódicos. Otra formas de tratamiento es hacerlo en dosis altas administradas en forma creciente y por tiempo corto hasta la disminución de los glóbulos blancos a 2400 por mm3 o de las plaquetas a 100000 por mm3.
La azatioprina es otro agente citotóxico de uso oral, en dosis de 1 a 2,5 mg/kg/día que, al igual que el clorambucil produce depresión de la médula ósea y leucopenia de rápida aparición. Otros efectos indeseables son alopecía, alteraciones gastrointestinales e infecciones secundarias. (6, 35)
Todos estos medicamentos tienen efectos tóxicos que conllevan un potencial riesgo de morbilidad y mortalidad, por lo tanto deben usarse con cautela y bajo estricta supervisión médica. (6)
La ciclosporina, usada sola o en combinación con corticoides, también es efectiva, en dosis no mayores de 5 mg/kg/ día. Los niveles en sangre deben mantenerse entre 0,1 a 0,4 mg/microlitro, y deben monitorizarse las funciones hepática y renal. (6, 12, 13, 36- 38)

En las siguientes imágenes: Paciente de 34 anos que sufre en 2007 disminucion de vision, cefaleas y dolor ocular asociado con inflamacion ocular y desprendimiento de retina exudativo localizado. Recibe tratamiento con corticoides y recupera 10/10 de visiÛn en ambos ojos. Desarrolla poliosis en ojo derecho y vitiligo un ano mas tarde y se observan cambios en el fondo de ojo que consisten en depigmentacion generalizada, atrofia peripapilar y  nodulos de Dalen Fuchs perifericos tipicos de la etapa cronica del Vogt Koyanagi Harada.

poliosis

RFG OI: enfermedad activa OI

Enfermedad curada abril 2010 OI

Enfermedad curada abril 2010 OD

Enfermedad activa febrero 2007 OD

Enfermedad activa febrero 2007 OI


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Pronóstico

Anteriormente el pronóstico visual del VKH era reservado, ya que en menos del 30 % de los casos la agudeza visual era mejor a 20/30. Actualmente una visión mejor de 20/40 se reporta entre el 41 % y el 85 %. (14, 15, 28) La mala recuperación visual se atribuye a la presencia de complicaciones como catarata (10- 35 %), glaucoma (6- 40%) y membranas neovasculares sub-retinales (10 %). Otras causas de deficiente agudeza visual son pliegues en la retina, fibrosis y alteraciones severas del epitelio pigmentario. Los ojos con mayor riesgo de desarrollar estas complicaciones son aquellos que cursan con inflamación severa del segmento anterior, evolución crónica recurrente o dispersión pigmentaria de la retina. (14, 29, 30) Además, Ohno y colaboradores  han notado peor pronóstico en aquellos pacientes con seria disminución de la agudeza visual y menor edad al momento de presentación de la enfermedad. (31)

Referencias
1.    Moorthy RS, Inomata H, Rao NA. Vogt Koyanagi Harada syndrome. Surv Ophthalmol 1995; 39: 265- 292.
2.    Belfort R Jr., Nishi M, Hayashi S, Abreu M, Petrilli AM, Plut R. Vogt- Koyanagi- Harada´s disease in Brazil. Jpn J Ophthalmol 1988; 32: 344- 347.
3.    Vogt A. Frühzeitiges Ergrauen der Zilien und Bemerkungenüber den sogenannten plötzlichen Eintritt dieser Veränderung. Klin Monatsbl Angenheilkd 1906; 44: 228- 42.
4.    Koyanagi Y. Dysakusis, alopecia und poliosis bei schwerer uveitis nicht traumatischen ursprungs. Klin Monatsbl Augenheilkd 1929; 82: 194- 211.
5.    Harada E. Clinical study of non suppurative choroiditis. A report of acute diffuse choroiditis. Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1926; 30: 351- 77.
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12.     Nussenblatt RB. Clinical studies of Vogt- Koyanagi- Harada´s disease ay National Eye Institute, Nih, USA. Jpn J Ophthalmol 1988: 32: 330- 333.
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Tabla 1. Tratamiento Enfermedad Vogt Koyanagi Harada

Se realiza tratamiento con 2 drogas

1. Meprednisona: 1,5 mg/kg desde inicio y reducción a cero en seis meses
2. Ciclofosfamida: 1,5 mg/kg desde inicio y por 6 meses

1. Meprednisona

2 ½ comp de 40 mg        100 mg        2 semanas
2 comp de 40 mg        80 mg         2 semanas
1 ½ comp de 40 mg        60 mg         2 semanas
1 comp  de 40 mg        40 mg         2 semanas
¾ comp de 40 mg        30 mg         2 semanas
½ comp de 40 mg        20 mg         2 semanas
2 comp de 8 mg         16 mg            2 semanas
1 ½ comp de 8 mg        12 mg         2 semanas
1 comp de 8 mg          8 mg            2 semanas
¾ comp de 8 mg         6 mg            2 semanas
½ comp de 8 mg        4 mg            2 semanas
¼ comp de 8 mg        2 mg             2 semanas

Suspender solamente la meprednisona
Continuar con ciclofosfamida

2. Ciclofosfamida
2 a 3 comprimidos diarios

3. Hemogramas mensuales

4. Gotas: Corticoides, Dilatador

Tabla 2. Objetivos del tratamiento
Precoz: mejor pronóstico
Agresivo: 1-2 mg/kg/día
Prolongado: 6-12 meses